蛋白質(zhì)被泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解需經(jīng)過以下過程：①靶蛋白的泛素化；②靶蛋白的降解。三種重要的酶共同介導(dǎo)了靶蛋白泛素化過程：泛素活化酶（ubiquitin activating enzyme，E1）、泛素結(jié)合酶（ubiquitin conjugating enzyme，E2）和泛素連接酶（ubiquitin-protein ligase，E3）。E1水解ATP后與泛素分子C端形成硫酯鍵，然后E1將活化的泛素遞交給E2，最后泛素在E3的募集作用下，從E2轉(zhuǎn)移到靶蛋白上，或者靶蛋白首先與E3結(jié)合，泛素再轉(zhuǎn)移過來。泛素化的靶蛋白最終進(jìn)入26S蛋白酶體而被降解，而泛素分子則從泛素鏈中分離開來，從而實(shí)現(xiàn)重復(fù)利用。關(guān)于E1的作用機(jī)制及具體數(shù)目尚不明確，在人類組織中至少已發(fā)現(xiàn)了40多種E2及700多種E3。且E3具有高度的底物特異性，通過識別和結(jié)合特異的靶蛋白序列或降解決定子（degron），即N末端法則實(shí)現(xiàn)對靶蛋白的選擇性降解。

泛素一蛋白酶體途徑（ubiquitin-proteasome pathway）是細(xì)胞內(nèi)一個重要的蛋白質(zhì)降解調(diào)節(jié)系統(tǒng)。通過對底物蛋白的多聚泛素化并經(jīng)蛋白酶體降解，可以影響或調(diào)節(jié)多種細(xì)胞活動，包括：基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、免疫反應(yīng)、細(xì)胞受體功能及腫瘤生長、炎癥過程等。該途徑也是一種動態(tài)的蛋白質(zhì)雙向修飾調(diào)控系統(tǒng)，在體內(nèi)由泛素連接酶系統(tǒng)（E1-E2-E3）對底物進(jìn)行泛素化修飾，去泛素化酶（DUB）家族負(fù)責(zé)通過水解泛素羧基末端的酯鍵、肽鍵或異肽鍵，將泛素分子特異性的從鏈接有泛素的蛋白質(zhì)或者前體蛋白水解下來，起到去泛素化的作用，對蛋白降解進(jìn)行反向調(diào)節(jié)，從而影響蛋白質(zhì)的功能。

去泛素化酶是一類數(shù)量很大的蛋白酶家族，主要分為五個家族，分別是泛素羧基末端水解酶（UCH）家族，泛素特異性蛋白酶（USP/UBP）家族，Otubaim（OTU）家族，Josephin結(jié)構(gòu)域蛋白家族及JAMM家族。
在細(xì)胞內(nèi)去泛素化酶的功能可大致分為以下幾種: (1)加工泛素前體, 產(chǎn)生自由的泛素分子; (2)移除蛋白質(zhì)上的泛素鏈, 避免蛋白質(zhì)被蛋白酶體降解, 從而穩(wěn)定蛋白質(zhì); (3) 移除蛋白質(zhì)上連接的非降解泛素化信號; (4)通過阻 止泛素分子與底物蛋白質(zhì)一起被降解, 確保細(xì)胞內(nèi)泛素分子的穩(wěn)態(tài); (5)參與細(xì)胞內(nèi)游離泛素鏈的解體; (6)通過剪切泛素鏈, 編輯泛素鏈的類型。

去泛素化酶（Deubiquitinating enzymes, DUB）：與泛素化修飾需要E1、E2及E3三種酶共同作用不同，去泛素化的過程只需要DUBs，且DUBs作用的底物蛋白是被泛素修飾的蛋白（圖1）。DUBs通過水解泛素分子羧基末端的肽鍵、異肽鍵或酯鍵從而去除底物蛋白中的泛素或通過縮短共軛泛素鏈來抵消泛素化，進(jìn)而抑制底物蛋白的降解(Vogel K and Isono E., 2024)。

 

UbiQBio成立于2010年,位于荷蘭阿姆斯特丹,專注于泛素(ubiquitin)及其類似蛋白的研究工具開發(fā)。公司由教授Huib Ovaa、Farid El Oualid和Alfred Nijkerk創(chuàng)立,致力于為藥物發(fā)現(xiàn)。技術(shù)平臺由三項(xiàng)專有技術(shù)組成: Ubi0Bl0ckm.Ubi0-Cick" 和 Ubi0-Swn™，這使我們能夠開發(fā)泛素 (Ub)領(lǐng)域所缺乏的產(chǎn)品和服務(wù)，利用這些化學(xué)合成技術(shù)，我們可以構(gòu)建件何U6綴合物、Ub突變體及其組合?，F(xiàn)在可以更有效地開發(fā)已知試劑，但最重要的是構(gòu)建遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出任何當(dāng)前可用(生物)方法所能達(dá)到的試劑。借助我們的專有技術(shù)平臺，我們能夠使用自動同相肽合成技術(shù)合成天然構(gòu)象的位點(diǎn)選擇性泛素化肽。